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【狮山之子】何正国:清水捞鱼的微生物学“渔夫”

[ 添加日期:2013-11-22 点击率:7416 评论数:0 条]

    离正式采访还有7分钟,何正国教授就已出现在实验室。他的办公室坐落在农业微生物学国家重点实验室副楼的二楼,正对楼梯口。“这样学生进出,一眼就可看到,他们找我也方便。”何正国的办公室原是实验室,并不宽大的办公桌后,是一长排由西至东的蓝色操作台。

    就在这间略显逼仄的房间里,何正国坚持一贯“清水捞鱼”的原则,从事着微生物学领域研究。他谦虚地表示,回学校8年,建了一个平台,发了一些文章,支撑了农业微生物学国家重点实验室的发展,并为微生物国家重点学科的发展,做了一点贡献。

    出国是为了更好地回来

    为什么从事微生物学?何正国笑言,上大学前也不懂这些,概念较模糊,“是一种很朴素的热爱”,觉得微生物很小很神秘但作用却大,应该有更多探索的可能,发展空间比较大。带着这种对未知的憧憬,何正国1988年考入华农,1992年、1995年在我校获得微生物学士和硕士学位。  

    毕业后,何正国到江汉石油学院(现长江大学)任教,主要从事石油地质特殊微生物研究。尽管做得很不错,时间久了,何正国还是觉得在深入研究上力不从心。1998年,何正国考入中科院微生物研究所攻读博士学位。2000年,何正国被选中到丹麦哥本哈根大学生物化学系作访问博士生,这段学习进一步开阔了视野,使他和微生物领域世界顶级科研院所、顶尖人物有了接触。

    2001年,何正国博士毕业,他顺利地申请到哈佛大学医学院的博士后,师从美国科学院院士查尔斯•尼克森教授。这个神奇的老头利用噬菌体这种平常的材料研究出重大成果。何正国特别打了个比喻:老师总能找到创新点,这就像大家在清水池塘捞鱼,能从中捞出大鱼那肯定是很有本事。关键不是材料、不是实验条件,而是怎样确立思路、选准角度,从看似平常材料总能找到创新点。从导师身上,何正国领悟了“清水捞鱼”背后的科学真谛。在哈佛期间,何正国利用T7噬菌体,发现了病毒的单链DNA结合蛋白C-末端小肽对其DNA解旋酶、聚合酶、引发酶等多个复制关键酶的功能有重要调控,在著名杂志JBC发表研究2篇,研究结果被《自然》杂志引用。

    2004年,博士后工作完成,何正国选择了回国。他说,“在国外干得再好也是给别人打工。回来才能实现我的价值。”当时已有国外机构向他发出邀请,他都拒绝了。此外,家人是他最大的眷恋。“不想一大家子在外面跑了。”他说,“出国是为了更好地回来。”

    拓荒蛋白质组学平台

    景色怡人的青年湖畔,农业微生物学国家重点实验室的“小白楼”见证了两个国家重点实验室的发展和几代科学家的成长。上世纪90年代,这里是作物遗传改良国家重点实验室,张启发等人在此开拓,一举奠定了学校在作物遗传育种领域的桥头堡地位。  

    2005年9月,何正国回到母校,走进“小白楼”。从晨光熹微的清晨到万籁俱寂的深夜,他几乎每天都泡在楼里,与嗡嗡作响的电泳和凝胶成像系统设备、横亘了亿万年的古菌、肆虐的结核分枝杆菌对话,他要在这个神奇之楼,在微生物学领域书写属于自己的传奇。

    此时,随着人类基因组学的推进,传统的对单个蛋白质进行研究的方式已无法满足科学发展的要求,以细胞内全部蛋白质的存在及其活动方式为研究对象的蛋白质组学研究成为了生命科学领域的新热点,是后基因组时代生命科学研究的核心内容之一,而我校在此领域还是一片空白。对以生命科学为特色的学校来说,只能迎头赶上才能避免多年积累的先发优势被蚕食。学校的思路是,以50万元科研启动经费引进何正国,由他牵头负责蛋白质组学平台建设,以此推动微生物功能基因组研究以及人兽共患病的防治。

    这个担子可谓沉重:校党委书记李忠云和生科院院长、中科院院士张启发等都对该平台寄以厚望。从2006年开始,学校先后投资了600余万元来搭建这个平台。以前某些平台建设失败的阴影让部分人怀疑蛋白质组学平台组建的意义。何正国感受到了压力。在回忆这段日子的时候他说:“其实我知道,更多的压力都被学校领导和张启发院士给过滤了,这样我有了一个相对宽容的沉潜的机会。”

    并不宽裕的启动资金、拥挤的实验室、实验仪器需要从零开始购置……最大的困扰是,何正国找不到任何技术储备,也找不到同样方向的研究者来组成团队。他只有和自己的学生一起来从头摸索一切。没有其他老师和实验技术人员,何正国带了一个硕士研究生,在周俊初教授的支持下,他有了两个博士生。到2006年,又招了5个硕士生。这批学生成为了何正国开始工作的生力军。

    在组建蛋白质组学平台的同时,何正国还需要找到自己具体的研究方向。他说,做科研应“接地气”,人可以有天大的想法,但做起来必须考虑实际情况,考虑国家的重大需求,“必须使自己所学与实际的科研土壤相匹配。”2006年,恰逢陈焕春院士在研究有关人畜共患病的“973”项目,在陈院士的帮助下,何正国很快参与进来,结核杆菌的研究便从这时启动。

    结核病是一种由结核分枝杆菌复合群人畜共患传染病。在我国每年导致近15万人死亡,同时动物结核带来的经济损失也相当严重,特别是对于耐药型结核几乎无药可治。到目前为止,科学家对于结核分枝杆菌的致病和耐药调控机制还不清楚,我国仍十分缺乏具有自主知识产权的诊断试剂和药物。70年代人类以为结核病已被消灭,于是研究进程滞后,近20年没有新药问世,结果90年代结核病“死灰复燃”,人类措手不及。有效药物晚一分钟研究出来就会多一些人要忍受其折磨。何正国深知结核分枝杆菌的研究的重要和紧迫,何正国和学生只能更投入的沉潜下去。

    时间一天一天过去,他们吃了不少苦,也吃了一些“哑巴亏”:论文投到权威期刊被拒,但不久后该杂志发表了外国团队极为相似的结果。更大的困扰则来自周遭,近3年没有拿得出手的成果,一些“引错人”的流言蜚语出来了。事实上,结核分枝杆菌因其生长极其缓慢,且传染性强,研究风险大,出成果的速度自然慢,国际国内很多年轻科学家都不大愿意从事此类研究。何正国不畏惧研究的风险,不理睬蜚短流长,只是用更勤奋的工作来回应质疑。

    2009年,何正国的科研迎来了“井喷”。2月18日,他指导的硕士生郭曼曼在国际著名学术杂志《基因组研究》发表论文,报告构建了一个在常规条件下对结核分枝杆菌的功能基因进行方便安全研究的遗传操作平台,并找到了可能在结核病原潜伏感染及耐药性突变产生中发挥关键作用的基因。另外一个研究生张璐则在《美国科学院院刊》(PNAS)上发表论文,报告了古菌DNA复制起始蛋白和DNA聚合酶之间存在物理的和功能性的相互作用,并试图阐明在古菌生命体中DNA复制起始和延伸两个过程之间的分子偶联机制。

    副校长张献龙教授评价说:“两个硕士发(影响因子)10以上的文章,这在我校具有里程碑式的意义。”华中科技大学副校长骆清铭教授表示:“半年内就能发出两篇影响因子10以上的文章,国内微生物领域的团队还没有过先例。”

    何正国更从容了。他主张责任制,谁创建,谁负责,自己作为责任人,更要起带头作用,利用平台出文章、出成果、出人才。2010年底何正国团队率先完成了结核杆菌的全局性蛋白质相互作用网络研究,成功发现了8000多对相互作用,成为目前针对这种能够引起人类结核病的细菌采用实验方法绘制的最大的网络,去年该成果以博士生王毅和崔涛为第一作者发表在国际著名杂志《蛋白质组学研究杂志》上。

    2011年,诺贝尔医学奖得主Paul Nurse 教授以第一作者在Cell杂志发表特约评论,当谈到最近细菌的系统生物学研究取得的重要进展时,他将何正国团队完成的结核分枝杆菌蛋白质网络研究工作作为典型代表加以引用。同年,何正国团队发现并阐明了5种调控分枝杆菌耐药性的新机制,鉴定了相关调控因子,大大丰富了人们对结核分枝杆菌耐药调控机制的认识,同时为耐药型结核的防控提供了新思路。

    从短板到强项,何正国的团队利用蛋白质组学平台所创造的成绩远超出学校预期。如今,蛋白质组学平台组建运行已7年多。农业微生物学国家重点实验室稳步向前迈进,他的团队也在发展。他牵头组建的微生物基因调控网络与药物靶标研究创新团队,先后成功入选湖北省自然科学基金创新群体和全国农业科研杰出人才团队。

    何正国也在这片土地上成长。2009年,何正国被评聘为湖北省“楚天学者”特聘教授,主持了国家自然科学基金重点项目。2010年,获得国家杰出青年科学基金,并被评为“全国优秀科技工作者”。2010年起,开始担任生科院副院长并兼任农业微生物学国家重点实验室副主任。

    “我想培养超过我的学生”

    2009年6月3日上午8点20分, 农业微生物学国家重点实验室502室挤满了30多位前来参加答辩的同学和老师,来晚了的同学只好在隔壁实验室找一个凳子,坐在门口静静地听。

    因为在顶尖的国际学术期刊上发表了论文,郭曼曼和张璐的毕业答辩足够吸引人。为了这两项成果,两人在实验室花了3年时间。为了准备答辩,两个爱美的女孩子还简单的化了个淡妆。尽管有了权威杂志的论文,25分钟汇报的PPT,两个女孩还是花了1个周时间准备。

    尽管评委对两位女孩的工作评价很高,但何正国对弟子们的答辩表现并不太满意。他觉得两人知识面不够广,没有很好的思考如何提出问题,如何评价自己的成果。他叮嘱这些即将远行的弟子:“不管在哪工作,最重要的是怎样思考问题的科学思维习惯,而不仅仅是把目光盯在新的技术手段上。”

    这样的叮嘱,何正国每年都在重复。一开始,何正国找不到相同研究方向的老师来组建团队,充分挖掘这些研究生的潜力、培养他们对科研的兴趣成为了何正国的重点工作。

    从2006开始确定从事结核分枝杆菌的研究起,何正国就一直围绕这个核心展开工作,力求“老树长新枝”,保持工作的系统性和创新性。在他看来,任何一个实验材料,都有太多的东西需要探索。只要有理念有思路,敢于创新,就能找到办法,一样能出成果。这份理念得益于他在美国哈佛医学院的导师查尔斯•尼克森教授,“让经典材料焕发出新的活力。”他形象地称之为“清水捞鱼”。

    他把“捞鱼”的理念时时灌输给学生。“重要的不是教给你怎样具体去研究,怎样出成果,而是培养你的思维方式,训练你的能力,科学的内涵就在创新。”授之以鱼不如授之以渔,是他经常说的一句话。在他看来,好的导师可以帮助学生明确科研的主要方向,确定最适合自己的研究方向。

    何正国对研究生说,做实验起点要高,思维要开阔,要留有余地。在科研的漫长道路上,“抢先一步”的情况屡见不鲜。“这就要求你开拓思维,在未被开辟的领域再找出一条道来。年轻人就应该敢想敢做。”他经常提醒学生,追求无终点,创新无止境。

    不止是敢想,务实肯干是何正国的本色,他严格遵循着家到实验室的“两点一线”,以至于给实验室送水的工人找他拿水票比找学生更为方便。实验室的学生必须准点签到,不要求你熬夜点灯,工作时间内要保证效率。对于学生来实验室,他称之为“上班”,下班时间不论,上班必须准点,规定时间内要有效率,能完成任务。“上班”时间内,实验室WiFi设置为关闭,休息时间开启。他希望学生能够安排好“上班”时间,保持状态。和传统勤奋的科研工作者习惯熬夜不同,何正国作息规律,还保持着午睡的习惯,除去特殊情况,一般不熬夜。“找到适合自己的节奏很重要。”

    每周六上午实验室的例会,不管是外地出差还是开会,何正国都会尽量赶回来。每2-3周,每个学生须汇报一次实验进展或遇到的困难,他则以简洁的语言指出不足之处,并给出建议。他鼓励学生大量涉猎相关领域研究的文献,并要求他们“一两句话概括你看的每篇参考文献的内容”。

    生命科学研究是一个连续的系统工程,需要持续的积累和恒心。何正国主张建立一个激励学生硕博连读的机制:“一定要真真正正想做才行。成大事不在于力量的大小,而在于能坚持多久。” 

    何正国十分注重研究中的整理与综合。他又以鱼为喻:“用鱼竿一条一条钓,碰运气地找基因,还是用撒网捕捞,网出许多基因再从中作选择?要捕鱼,得先织网。”他织了许多这样的网,整合外源优势微生物来提高石油采收率、建立微生物蛋白质网络研究技术平台来系统性研究功能基因、率先完成结核杆菌的全局性蛋白质相互作用网络研究,成为针对结核杆菌采用实验方法绘制的最大网络。

    8年时间,这个孜孜不倦的、低调从容的微生物学“渔夫”笃定践行着自己的人才培养理念,培养出了一批非常优秀的学生。如今在英国读博士的郭曼曼有一句话成为了实验室的“金句”:“如果你没成功,那是因为你失败的次数还不够多。”每一位进入实验室的学生都从“菜鸟”做起,在重复了无数次构建文库、设计载体等基本操作,经历了无数次失败后,才逐渐真正认识了科研。

    2007年从沈阳农大考入实验室的研究生杨敏,2012年硕博连读毕业,在经历了无数次堪称煎熬的失败后,他在《核酸研究》等国际知名杂志发表了多篇论文,并在实验室做博士后,今年,先后成功获得国家自然科学基金和国家博士后基金一等资助。

    实验室的学生均以优良的成绩回报了导师何正国的爱与严厉。基地班本硕博连读学生张磊,已在PNAS和《生物化学杂志》等国际著名杂志发表了4篇第一作者论文,近期将完成博士学位论文答辩,最近顺利获国家奖学金,目前正准备去瑞士一家知名机构实验室接受博士后面试。崔涛,也是基地班本硕博连读的研究生,以第一作者在《蛋白质组研究杂志》和《BMC基因组学》等重要杂志发表多篇论文,获湖北省大学生“挑战杯”竞赛特等奖、全国竞赛二等奖,去年毕业后留校做博士后研究,2013年获国家自然科学基金和国家博士后基金一等资助。李伟辉、黄风、刘慧聪等,都发表了高水平论文并获国家研究生奖学金,黄凤作为优秀青年教师留校工作,今年也获得国家自然科学基金资助。

    “他们博士毕业时的水平已经达到我当时博士后的水平,我培养的学生就快要超过我啦!”何正国由衷地高兴。

    重振土壤微生物学的雄心

    何正国有一个小梦想,那就是组建“微生物PI俱乐部”。他希望这个民间俱乐部能够聚集微生物研究者们,大家找一些时间打打球,喝喝茶,或是一起郊游,也许“在不经意间就能碰撞出新的火花”。他觉得,加大农业微生物学国家重点实验室老师之间的交流很有必要。他希望借鉴国外一流实验室:经常是很大的一栋楼相通,大家见面机会多,交流也多,有时讨论一下现在研究的大趋势,有时说说各自研究的进展。研究的氛围有时比工作更重要,每天上下班打个照面,“头脑风暴”一下,“不定一个很好的idea就冒出来了。”

     对于重点实验室的“主力”土壤微生物,何正国念念不忘。他有一个大一点的梦想,就是重振土壤微生物学。他清楚地知道,现在许多土壤微生物导致的病害仍亟待研究,对作物生长有益的土壤微生物研究也很不够,这其中存在着很多的可能和机遇。更何况农业微生物学国家重点实验室在土壤微生物研究上有着深厚积淀和天然优势。他希望通过人才引进、团队建设等手段把它再振兴发展起来,使微生物研究与国家的产业发展更接近。“我们的底子很好,应该能行。”他很肯定。

    但何正国也不时有危机感,为平台寻求后续投入成了他近来一直牵挂的事。学校搭建的蛋白质组学平台,迄今已运行近7年多了。时间一长,很多设备明显老化,影响了科研进程和数据采用,而维修费用昂贵。他打比方说,就好像前面给了一吨煤,现这吨煤差不多已超额释放完了自己的光和热,炉子里到了可能需要再添一把原料的时候。何正国表示,“现在我们依然有很多想法,只要给我们石头,我们能把它变成金子。”

    “虽然我现在已没有当初那么年轻,但只要有战场、有兵、有炮弹,我就还有信心和大家一起再向前冲。”何正国说。


编辑:sevenbamboo
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文字作者: 范敬群 陈治国[党委宣传部] 祝叶[南湖新闻网] 

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